策略操盘 “极致保护、超越修复”——索法酮改善NSAIDs引起的小肠黏膜损伤_研究_水平_炎症

学术快讯策略操盘

索法酮改善NSAIDs

引起的小肠黏膜损伤

文献来源

谭杰,曹玉萍,王俊先,等.索法酮通过RIPK1/RIPK3/MLKL信号通路改善非甾体抗炎药诱导的大鼠小肠黏膜损伤[J].医药导报,2025,44(06):854-861.

研究概要

索法酮作为胃黏膜保护剂，常用于急慢性胃炎、胃溃疡的治疗，近年来有研究发现其可通过抗炎、抗氧化途径发挥显著的结肠炎保护作用，但对NSAIDs小肠损伤的作用与机制未知，程序性坏死通路（RIPK1/RIPK3/MLKL）被报道参与肠道炎症调控，可能成为其新靶点。本研究证实了索法酮可以通过RIPK1/RIPK3/MLKL信号通路改善非甾体抗炎药引起的大鼠小肠黏膜损伤，有望成为全消化道黏膜保护剂。

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非甾体抗炎药（NSAIDs）是临床常用的解热镇痛抗炎药，而其导致的小肠黏膜损伤常常被忽视，包括黏膜红斑、溃疡、出血、穿孔、肠腔狭窄及梗阻。一般的抗溃疡药物如质子泵抑制剂、前列腺素类似物等不能有效预防，临床亟需兼具上下消化道修复作用的药物。

研究方法

本研究设计2组动物实验：第１组初步评估索法酮对双氯芬酸诱导大鼠小肠损伤的保护作用，并选择最优保护剂量。第２组使用该最优剂量进一步验证其保护效果，同时评估索法酮对促炎细胞因子、线粒体功能及程序性坏死相关蛋白表达的影响。

研究结果策略操盘

初步证实索法酮可改善双氯芬酸诱导的大鼠小肠黏膜损伤

双氯芬酸组小肠组织学损伤明显，病理评分及Ｄ-乳酸水平（反应肠道损伤的标志物）较正常对照组显著升高，索法酮干预后，小肠组织学损伤减轻，病理评分及Ｄ-乳酸水平明显降低，索法酮大、中、小剂量组间病理评分、Ｄ-乳酸水平差异无统计学意义。以上结果可初步认为索法酮可改善双氯芬酸诱导的大鼠小肠黏膜损伤，且不同剂量索法酮保护效应差异无统计学意义。故选取小剂量索法酮（２ mg/kg）行后续实验，此剂量与人体使用剂量相当。

索法酮可改善NASIDs小肠损伤大鼠的体质量和饮食情况

体质量变化是动物肠道炎症模型及药物防治炎性病变的重要指标。与正常对照组比较，双氯芬酸组大鼠体质量减小、24ｈ平均饮食和饮水量减少，索法酮干预后逆转上述情况。

索法酮可减轻NASIDs小肠损伤的炎症反应

双氯芬酸诱导的小肠黏膜损伤大鼠炎症因子IL-6、IFN-γ、TNF-α及炎症标志物CRP水平均明显升高，索法酮干预后，大鼠炎症细胞因子及炎症标志物均明显降低。

索法酮可以减轻NASIDs大鼠的小肠屏障功能损伤和氧化应激水平

外周血Ｄ-乳酸联合细胞间连接蛋白可很好地反映肠黏膜屏障功能，组织ROS可反映细胞氧化应激水平。本研究发现,索法酮降低双氯芬酸大鼠的血清D-乳酸水平，上调双氯芬酸大鼠的小肠细胞间连接蛋白α-catenin、occludin、Claudin-1表达水平，表明索法酮可以减轻NSAIDs大鼠小肠机械屏障功能的损伤，这为索法酮作为潜在的广谱全胃肠道黏膜保护剂提供了实验依据。同时，索法酮降低双氯芬酸导致的小肠组织ROS强度,提示索法酮可以减轻NSAIDs小肠损伤的氧化应激水平。

索法酮可以保护线粒体功能和抑制程序性坏死通路

程序性坏死是一种受调控的细胞坏死途径，其关键因子是RIPK1和RIPK3，其作用靶点是MLKL，组织乳酸脱氢酶（LDH）活性可作为细胞损伤的标志物，通过线粒体形态及膜电位水平可以评估线粒体功能。本实验中，索法酮明显减轻了双氯芬酸导致的线粒体功能障碍，提示索法酮可能通过保护线粒体功能减轻氧化应激水平。此外，索法酮干预后程序性坏死通路相关蛋白RIPK3和p-MLKL/MLKL表达水平较双氯芬酸组明显降低，表明索法酮可通过抑制程序性坏死通路、减轻炎症反应进而缓解大鼠小肠黏膜损伤。

研究结论

索法酮可通过抑制RIPK1/RIPK3/MIKL依赖的程序性坏死途径、减少促炎细胞因子的产生、减轻氧化应激来缓解NSAIDs大鼠小肠黏膜损伤策略操盘。

发布于：广东省

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